События сюжета Resident Evil 6 начнутся в США, где президент решает рассказать о событиях десятилетней давности, произошедших в Raccoon City, но данной речи не суждено прозвучать — биотеррористическая атака делает главу государства одним из инфицированных, проще говоря зомби. Так сложилось, что Леон, будучи рядом с президентом во время этих событий, оказывается в самом центре действий вместе с новой напарницей Еленой Харпер, которая была советником первого лица страны по безопасности. В то же время в Китае вспышку инфекции расследует Крис — эта сюжетная линия развивается параллельно с историей Леона.

В игре Resident Evil 6 заявлен режим совместного прохождения до шестерых игроков в онлайне, кроме того можно будет играть в кооперативе на одной консоли в режиме Split-screen.